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基因修复液Nature:重磅!Shieldin蛋白复合物在DN

  2018年7月21日/生物谷BIOON/---在一项新的里程碑研究中,来自大学、英国伦敦癌症研究所、荷兰癌症研究院和大学的研究人员了乳腺癌细胞和携带着BRCA1基因突变的小鼠。他们利用前沿的CRISPR/Cas9基因技术寻找导致癌细胞对PARP剂药物奥拉帕尼(olaparib)和talaoparib以及铂类化疗药物顺铂(cisplatin)产生耐药性的基因突变。

  

  通过一番艰苦的实验,这些研究人员能够找出导致耐药性产生的关键性基因突变,这些突变对哪些蛋白产生影响,并出这些蛋白在细胞中发挥的作用。他们发现细胞中的一种全新的蛋白复合物能够断裂DNA的末端并且控制着这种断裂DNA的修复方式,而且这种被命名为Shieldin的蛋白复合物由新鉴定出的蛋白SHLD1、SHLD2和SHLD3组成。

  当保持完整时,这种新发现的Shieldin复合物通过结合到断裂DNA上,促进癌细胞试图以一种让它们对PARP剂和铂类化疗药物的方式修复它们的DNA。

  这些研究人员发现在健康的细胞中,基因修复液基因修复液这种复合物附着在断裂DNA的末端上,基因修复液因此这种断裂DNA的“平端(blunt end)”必须被直接地连接在一起,这是一种更快更麻烦的DNA修复方法,而且它有时也是在免疫反应期间制造合适类型的抗体所必需的,因此,当这种蛋白复合物发生突变时,它能够导致免疫相关疾病。

  当将突变引入到这种Shieldin复合物的组分中时,这会这种复合物形成和也会它断裂DNA的末端,这样细胞能够通过不同的方法地修复DNA,这就意味着PARP剂不再是有效的。具体而言,他们发现,当这种突变被引入时,在实验室培养的和小鼠体内的癌细胞利用一种替代的方式修复DNA,并且快速地对PARP剂产生耐药性。

  PARP剂是一类非常有前途的药物,这是因为它们利用了一些癌症的一种主要的弱点---癌细胞利用一种对PARP剂的修复方法修复它们的DNA。而且基于这种脆弱性,传统的铂类化疗药物也正在以一种更加针对性的方式加以使用。

  PARP剂药物奥拉帕尼在美国和欧洲被批准用于治疗具有BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌,并且看起来有望治疗一些前列腺癌,因此如果经Shieldin复合物发生的突变导致临床治疗失败,那么这项研究的结果可能对癌症治疗产生广泛的影响。(生物谷

  

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